摘要：在全球范围内，实体瘤构成了恶性肿瘤的绝对主体。以肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌为代表的八大癌症，占据了癌症发病榜的绝大多数——实体瘤约占所有恶性肿瘤的90%以上。据国家癌症中心数据，2......

在全球范围内，实体瘤构成了恶性肿瘤的绝对主体。以肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌为代表的八大癌症，占据了癌症发病榜的绝大多数——实体瘤约占所有恶性肿瘤的90%以上。据国家癌症中心数据，2025年中国新增恶性肿瘤病例超460万例，其中肺癌、肝癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌等高发实体瘤位居前列。

这些实体瘤的治疗困境令人揪心：

肺癌：五年生存率虽有提升但仍面临巨大挑战；

胰腺癌：因其极度的恶性，五年生存率长期徘徊在10%以下；

结直肠癌：作为全球第二大癌症死因，每年导致近50万人死亡；

肝癌：尤其是转移性肝癌，未经治疗的五年生存率极低。更棘手的是，

卵巢癌：中铂耐药复发患者的预后极差，

胃癌：即使有了Claudin18.2等新靶点，免疫治疗的响应人群仍需精准分层。

为什么实体瘤如此难治？因为与血液肿瘤不同，实体瘤拥有“免疫逃逸”的天然壁垒——癌细胞周围堆积大量癌相关成纤维细胞和细胞外基质，形成致密结构，阻断免疫细胞浸润和识别。此外，肿瘤微环境中还充斥着抑制性细胞因子与耗竭T细胞，导致传统放疗、化疗及靶向治疗效果往往有限。

在这一背景下，细胞免疫疗法迎来了关键突破。2025年，瑞典与沙特联合研究团队在《细胞与发育生物学前沿》期刊上发表的研究显示：胎盘间充质干细胞与NK细胞共培养后，对乳腺癌细胞的杀伤率在24小时内从30%飙升至近90%。而就在2025年3月28日，基于这一协同理念进一步优化制备的ZMPB-NK006异体“现货型”NK细胞制剂，正式获得国家药监局临床试验默示许可（IND），成为国内首个面向实体瘤的现货型NK细胞药物，有望打破实体瘤免疫治疗的局限。

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一、技术升级：ZMPB-NK006制剂的核心优势

ZMPB-NK006作为一种经体外优化制备的“现货型”NK细胞制剂，在应对肺癌、胰腺癌等顽疾时，展现了从制备模式到杀伤活性的全方位升级。它的意义不仅在于技术突破，更在于推动细胞疗法从“小众特供”走向“全民可及”。

供应模式：即用型制剂，突破晚期患者的时间困局

对于肝癌或胰腺癌等进展迅速的患者而言，时间就是生命。传统自体NK细胞疗法需数周制备，往往让患者错失治疗窗口，更不用说个体细胞扩增失败的风险。

ZMPB-NK006采用的是“现货型”模式——它不是传统的定制化治疗，而是标准化的“即用型”细胞产品，来自健康供体单采血、非基因改造。在GMP标准下批量制备，单批次可满足约2000人份治疗。制剂冻存于-196℃液氮，无需配型，从确诊到回输仅需约1小时，大大减少了生产周期、患者等待时间和经济成本。

这种工业化生产也保证了每批次细胞质量的一致性，解决了因患者个体免疫差异（如结直肠癌晚期患者常出现的免疫耗竭）导致的效果波动。对患者而言，这意味着不用再等待3-6周的细胞制备周期，不用再担心个体细胞扩增失败而无药可用。

活性与纯度：高效活化，突破免疫抑制

实体瘤之所以难治，在于其能“麻痹”免疫细胞。ZMPB-NK006通过体外优化工艺，实现了NK细胞纯度与活性的双重提升：

超高纯度：通过磁珠分选技术，CD3-CD56+ NK细胞纯度不低于98.5%，远高于体内天然NK细胞（约5%-15%）。这一高纯度确保了针对乳腺癌、卵巢癌等实体瘤的有效攻击基础，避免其他细胞的干扰。

活化受体高表达：关键活化受体CD16、NKG2D表达率超过90%。特别是在肺癌和胃癌的微环境中，这些受体能帮助NK细胞识别并锁定应激状态的肿瘤细胞。激活型表型的高占比意味着NK细胞一旦进入体内，就能迅速识别并锁定肿瘤细胞。

杀伤分子分泌：高表达穿孔素、颗粒酶B等关键杀伤分子，具备强大的天然免疫识别和广谱杀瘤能力。这意味着不挑癌种、不依赖突变，肿瘤一旦露头就有可能被锁定并清除。

扩增能力：可在体外高效扩增，形成数量充足的NK细胞群体，克服了体内NK细胞数量有限的瓶颈。

作用机制：双重杀伤，协同免疫

ZMPB-NK006的作用机制并不依赖单一通路，而是通过多重途径实现抗肿瘤效果：

1.直接杀伤：通过穿孔素/颗粒酶B途径诱导肿瘤细胞凋亡。穿孔素在肿瘤细胞膜上打孔，颗粒酶B进入细胞内部激活凋亡级联反应。

2.ADCC效应：通过抗体依赖细胞毒性清除靶细胞。NK细胞表面的CD16受体能识别结合了抗体的肿瘤细胞，启动强力杀伤。

3.免疫协同：NK细胞还能诱导树突状细胞成熟，激活T细胞应答，形成“先天+适应性免疫”协同效果。这意味着ZMPB-NK006不仅能直接杀伤肿瘤，还能重启患者整体的抗肿瘤免疫应答。

此外，制剂还能通过分泌细胞外囊泡及趋化因子定向迁移，帮助效应细胞进入肿瘤核心，缓解实体瘤物理屏障带来的治疗阻力。

安全性：非基因改造，临床耐受良好

与可能引发严重细胞因子风暴的CAR-T疗法不同，ZMPB-NK006采用非基因编辑工艺，不含病毒载体、来源清晰、免疫排斥风险可控，在同类产品中具备较高的临床安全边际。

临床前及初步临床数据显示，该制剂未观察到移植物抗宿主病，细胞因子释放综合征发生率低于1%，且症状轻微（多为短暂低热）。这一安全性优势对于体力较差的胰腺癌或肝癌晚期患者尤为重要。

疗效拓展：广谱潜力，多癌种适应性

据公开资料，ZMPB-NK006在临床前研究中，已在多种实体瘤模型上展现出强大的杀伤活性，包括肺癌、肝癌、结直肠癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌等常见高发肿瘤。

研究显示，在人源异种移植模型（PDX）中，该产品可显著抑制肿瘤生长，并促进免疫炎症因子表达增强，肿瘤微环境局部免疫抑制程度明显减弱。

具体到各癌种的潜在价值：

覆盖难治亚型：尤其为缺乏靶向治疗选项的患者（如三阴性乳腺癌、KRAS突变型胰腺癌）或多次治疗后耐药的患者（如铂耐药卵巢癌）提供了新途径。

逆转免疫抑制：在结直肠癌肝转移这一复杂场景中，ZMPB-NK006能通过分泌趋化因子定向迁移，帮助效应细胞进入肿瘤核心，缓解物理屏障带来的治疗阻力。

逆转耐药：对于卵巢癌等易产生铂类耐药的癌种，NK细胞的非MHC限制性识别机制可能绕过耐药通路，提供新的治疗选择。

这一广谱性、多适应症布局，恰恰切中了实体瘤治疗长期缺乏“系统性免疫武器”的痛点，ZMPB-NK006或将成为平台型产品的有力候选。

联合治疗潜力：1+1>2的协同效应

ZMPB-NK006不仅可作为单一疗法使用，还具备与多种现有疗法联合的巨大潜力：

与PD-1/PD-L1抑制剂联用：同时激活先天性与适应性免疫。NK细胞能诱导树突状细胞成熟，进而激活T细胞应答，可能提升PD-1抗体的响应率，尤其适用于胃癌、肺癌等对免疫治疗有潜在响应的癌种。

与化疗联合：可能减轻免疫损伤并清除残留癌细胞。化疗减瘤后，NK细胞可清除微小残留病灶，降低复发风险，适用于卵巢癌、乳腺癌等术后辅助治疗场景。

与溶瘤病毒结合：可增强肿瘤穿透与杀伤效率。溶瘤病毒裂解肿瘤细胞释放抗原，NK细胞跟进清除，形成“先破后立”的协同效应。

与ADC药物联合：针对乳腺癌的ADC药物（如T-DXd）已取得突破，联合NK细胞可能通过ADCC效应进一步增强杀伤力。

研发背景与技术体系

ZMPB-NK006由美国赛奥金集团、中美赛奥金集团联合美国南加州大学联合干细胞研究中心等机构共同研发，属于“NK-PM细胞三联疗法”体系中的核心产品。该技术旨在通过多种免疫细胞协同，构建“杀伤-调控-扩增”的免疫循环。

值得一提的是，2025年3月28日，中美集团河北美欧赛奥金生物科技有限公司的ZMPB-NK006正式获得国家药监局临床试验默示许可（IND），成为国内首个针对各类实体瘤及难治性肿瘤的异体NK细胞疗法新药。在难治性、复发性肿瘤领域（如胃癌腹膜转移、胰腺癌局部进展），这一获批具备一定的创新性和里程碑意义。

成本与可及性：规模化生产降低治疗门槛

细胞疗法之所以被称为“天价药”，很大一部分原因在于其定制化、个体化工艺难以规模复制。而ZMPB-NK006采用的是工业级GMP工艺路线，大规模、批次化生产，大幅降低了单位治疗成本，解决了长期困扰行业的“可及性”难题。

其高纯度、高活性、高一致性的“三高”标准，意味着未来无论是独立应用还是与其他药物联合使用，都具有良好的适配性。

规模化批量生产显著降低了单位成本，使治疗价格相对传统个体化制备更为可控。同时，异体制剂不依赖于患者自身的免疫细胞状态。对于肺癌、结直肠癌等因多次放化疗导致免疫功能极差的晚期患者，依然可以适用，拓宽了受益人群范围。

对患者而言，ZMPB-NK006代表着不用再承担高达数十万元的治疗费用，不用再担心个体细胞扩增失败而无药可用。

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二、临床证据：从实验室到病床的跨越

任何新疗法的价值最终都要回归临床证据。ZMPB-NK006的研发并非空中楼阁，而是建立在扎实的临床前研究和初步临床探索之上。

（一）临床前研究：PDX模型中的显著抑瘤

在临床前研究中，ZMPB-NK006已在多种实体瘤模型上展现出强大的杀伤活性：

在肺癌、肝癌、结直肠癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌等常见高发肿瘤的人源异种移植模型（PDX）中，该产品可显著抑制肿瘤生长。

研究显示，治疗后肿瘤微环境中免疫炎症因子表达增强，局部免疫抑制程度明显减弱。这意味着ZMPB-NK006不仅能直接杀伤肿瘤，还能重塑肿瘤微环境，为后续免疫应答创造条件。

干细胞与NK细胞协同培养的原始研究发现，胎盘间充质干细胞与NK细胞共培养后，对乳腺癌细胞的杀伤率在24小时内从30%提升至近90%，这一惊艳数据为ZMPB-NK006的优化提供了理论基础。

（二）初步临床数据：安全性与初步疗效

虽然该疗法目前仍处于临床研究阶段，但初步临床数据显示了积极信号：

安全性良好：未观察到移植物抗宿主病发生，细胞因子释放综合征发生率低于1%，且症状轻微（多为低于37.5℃的短暂发热），患者整体耐受性良好。

适用人群广：异体制剂不依赖于患者自身的免疫细胞状态，即便对于免疫功能较差的晚期患者也同样适用。

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（三）真实案例展望

随着临床试验的推进，未来有望积累更多真实世界证据。目前，该疗法已在探索针对以下场景的应用：

晚期胰腺癌：对于无法手术、化疗耐药的胰腺癌患者，ZMPB-NK006可能提供新的治疗选择。

铂耐药卵巢癌：对于多次复发、铂类耐药的卵巢癌患者，NK细胞的非MHC限制性杀伤机制可能绕过耐药通路。

结直肠癌肝转移：对于肝转移灶无法切除的患者，NK细胞可能通过定向迁移进入肝脏病灶，发挥局部杀伤作用。

三、展望：协同疗法推动治疗范式演进

从2025年CSCO指南更新强调的胃癌精准分层，到ESMO大会上乳腺癌ADC药物的突破，再到卵巢癌免疫治疗的艰难探索，实体瘤治疗正进入一个多元化时代。而ZMPB-NK006的IND获批，不仅是技术进展，更是细胞治疗从高精尖走向广覆盖的信号。

（一）解决实体瘤治疗的三大痛点

NK细胞疗法的出现，为解决实体瘤治疗的三大痛点提供了新路径：

1.免疫细胞进不去：通过趋化因子定向迁移，帮助效应细胞进入肿瘤核心，缓解物理屏障带来的治疗阻力。

2.免疫细胞活不了：通过优化制备工艺，确保NK细胞在抑制性肿瘤微环境中仍能保持活性。

3.免疫细胞杀不狠：通过高表达穿孔素、颗粒酶B及活化受体，提升单位细胞的杀伤效率。

（二）构建多层次治疗体系

未来，该疗法有望与手术、放化疗、靶向及免疫检查点抑制剂等手段整合，构建多层次的肿瘤治疗体系：

一线治疗：与免疫检查点抑制剂联合，提升早期患者的响应率。

辅助治疗：手术或放化疗后清除微小残留病灶，降低复发风险。

晚期挽救：为多线治疗失败的晚期患者提供新的治疗选择。

它为实体瘤带来了真正意义上的“现货型、标准化、广谱性”解决方案，也打通了产业化、降本增效的关键路径。

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（三）普及化的未来

ZMPB-NK006的IND获批，标志着“即取即用”的细胞治疗时代正在开启，特别是在实体瘤领域，它提供了一条真正可落地的普适路径。

在未来肿瘤治疗体系中，免疫细胞疗法不再只是最后的补救，而将成为贯穿一线、辅助、巩固的常规选项之一。ZMPB-NK006只是一个开始，更多“可及性强”的细胞药物正在路上，为肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌等数千万患者提供更多的治疗机会。

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